Die Vorhersagegenauigkeit diagnostischer Tests ist ein zentrales Thema, insbesondere im Bereich der Pränataldiagnostik. Nichtinvasive Pränataltests (NIPT), wie der Harmony Test, bieten werdenden Eltern wertvolle Einblicke in die Gesundheit ihres Kindes. Dennoch können sowohl falsch-negative als auch irreführend positive Ergebnisse auftreten, was insbesondere für Schwangere ohne ein vorab erhöhtes Trisomierisiko zu Verunsicherung führen kann.
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat im Vorfeld der Einführung von NIPT für Risikoschwangerschaften als Kassenleistung im Jahr 2021 einen Entwurf für eine Versicherteninformation zur Pränataldiagnostik vorgelegt. Dieser soll als Entscheidungshilfe für werdende Eltern dienen. Bereits vor der Veröffentlichung gab es Kritik seitens des Berufsverbands niedergelassener Pränatalmediziner (BVNP) an der Darstellung des IQWiG und dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Änderung der Mutterschaftsrichtlinien. Der BVNP bemängelte, dass die praktische Aussagekraft des Bluttests geringer sei als kommuniziert.
Ein Kernpunkt der Diskussion sind die statistischen Kennzahlen wie Spezifität und Sensitivität, die bei NIPT und anderen diagnostischen Tests oft im Vordergrund stehen. Weitaus seltener wird der prädiktive Vorhersagewert thematisiert, obwohl dieser, insbesondere der positiv prädiktive Wert (PPV), für Schwangere von entscheidender Bedeutung ist. Dr. rer. medic. Klaus Koch vom IQWiG betonte auf Nachfrage des Deutschen Ärzteblatts (DÄ), dass Sensitivität und Spezifität zwar ihre Berechtigung hätten, aber leicht fehlinterpretiert werden könnten, was zu einer Überschätzung der Testergebnisse und zur Annahme weiterer Untersuchungen als überflüssig führen könne.
Prof. Dr. med. Jörg Meerpohl, Direktor von Cochrane Deutschland, hob ebenfalls die Bedeutung des prädiktiven Werts hervor. Für Schwangere mit einem positiven Testergebnis stehe die Frage im Fokus: „Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass mein Kind tatsächlich erkrankt ist?“ Für Mediziner und Wissenschaftler seien hingegen die allgemeinen Maße der Testgüte, Spezifität und Sensitivität relevant.
Die Rolle der Prävalenz bei der Interpretation von Testergebnissen
Die Sensitivität eines klinischen Tests beschreibt seine Fähigkeit, Personen mit einer Krankheit korrekt zu identifizieren (richtig-positiv). Die Spezifität gibt an, wie gut der Test Personen ohne die Krankheit korrekt identifiziert (richtig-negativ).
Im Gegensatz dazu bestimmt der prädiktive Vorhersagewert die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient bei einem positiven Testergebnis tatsächlich krank und bei einem negativen Ergebnis gesund ist. Hierbei spielt die Prävalenz der Erkrankung eine entscheidende Rolle. Die Prävalenz kann je nach Alter, Basisrisiko oder Vortestwahrscheinlichkeit einer Schwangeren variieren. Diese zusätzliche Variable kann bei diagnostischen Tests zu stark abweichenden Risikowerten führen.
Prädiktive Werte: Oft unbeachtet, aber entscheidend
Die tatsächliche Vorhersagekraft eines Tests kann, abhängig vom Alter der Schwangeren, deutlich schlechter sein, als es Sensitivität und Spezifität vermuten lassen. Diese liegen für Trisomie 21 bei über 99 Prozent, unabhängig vom Alter und Basisrisiko.
Für eine 22-jährige Schwangere beträgt die Prävalenz für Trisomie 21 in der 16. Schwangerschaftswoche etwa 0,08 Prozent (8 von 10.000). Bei einem positiven Bluttest auf Trisomie 21 liegt die Wahrscheinlichkeit eines richtig-positiven Ergebnisses (positiv prädiktiver Wert, PPV) daher nur bei 49 Prozent. Ist das Testergebnis negativ, ist es mit einer Wahrscheinlichkeit von über 99 Prozent korrekt (negativ prädiktiver Wert, NPV).
Erst mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz und somit auch der PPV für Trisomie 21. Im Alter von 42 Jahren sind immerhin 96 Prozent der positiven NIPT-Ergebnisse korrekt.
Dr. Koch erläutert: „Beim NIPT hat insbesondere der positiv prädiktive Wert eine wesentliche Bedeutung, weil er die Aussage vermittelt, dass ein positiver NIPT keine sichere Diagnose ist.“ Je nach Risiko der Frau weise ein erheblicher Teil der Kinder trotz positivem Ergebnis keine Trisomie auf, weshalb weitere Untersuchungen zur Abklärung notwendig seien.
Kritisch merkte Privatdozent Dr. med. Alexander Weichert, Perinatalmediziner an der Charité-Universitätsmedizin Berlin, an, dass NIPT-Anbieter und auch der G-BA fast ausschließlich Spezifität und Sensitivität kommunizieren. Die Prävalenz in Abhängigkeit des mütterlichen Alters bleibe im G-BA-Beschluss zum NIPT unerwähnt, obwohl sie eine entscheidende Rolle spiele. Prof. Dr. med. Alexander Scharf, Präsident des BVNP, bemängelte, dass der Umgang mit einem positiven NIPT-Testergebnis im G-BA-Beschluss zur Änderung der Mutterschaftsrichtlinien völlig außer Acht gelassen werde.
Auch Anbieter von NIPT-Tests sind sich der Bedeutung des PPV bewusst. Bernd Eiben, Leiter des pränatalen Screenings bei der amedes Gruppe, bedauert, dass der prädiktive Wert im Bewusstsein der Bevölkerung und vieler Fachkollegen noch nicht ausreichend angekommen sei. Er befürchtet, dass Sensitivität und Spezifität auch weiterhin häufiger genannt werden.
Die Eurofins LifeCodexx GmbH betont, dass der PraenaTest mit dem Ziel entwickelt wurde, einen negativen prädiktiven Wert nahe 100 Prozent zu erreichen, um Schwangere mit einem negativen Testergebnis sicher entlasten zu können. Roche Diagnostics ergänzt, dass positive Testergebnisse „immer durch diagnostische Verfahren, wie zum Beispiel eine Fruchtwasseruntersuchung, bestätigt werden“ müssten, da der NIPT nicht zu Diagnosezwecken bestimmt sei, sondern ein zielgerichtetes Screening darstelle.
Der Anbieter des Harmony-Tests bestätigt auf Anfrage: „Grundsätzlich ist der PPV in der Beschreibung des Risikos aussagekräftiger als Spezifität und Sensitivität.“ Die Berechnung des PPV sei jedoch individuell und abhängig vom Vortestrisiko, wie Prävalenz und Alter der Frau. Eine Tabelle im White Paper des Unternehmens diene hier als Hilfestellung.
Herausforderungen in der Kommunikation und Interpretation
Prof. Meerpohl vermutet, dass die Notwendigkeit der individuellen Berechnung und die Variabilität prädiktiver Diagnosewerte dazu führen, dass Ärzte in der Kommunikation Spezifität und Sensitivität bevorzugen. Die Kommunikation zwischen Arzt und Patient sei hier nicht optimal. Dr. Weichert teilt diese Einschätzung und merkt an, dass das tatsächliche Risiko in der Öffentlichkeit und von Herstellern oft nicht realistisch kommuniziert werde.
Die Bedeutung prädiktiver Werte für Patienten und Schwangere gilt nicht nur für NIPT, sondern für alle diagnostischen Tests, wie Meerpohl betont und Beispiele wie den D-Dimer-Test, HIV-Test oder bildgebende Verfahren nennt. Eine Schwierigkeit im Umgang mit prädiktiven Werten liege darin, dass die Prävalenz oder Vortestwahrscheinlichkeit oft nicht gut bekannt sei. Zudem seien positive prädiktive Werte bei sehr niedriger Prävalenz (< 1 zu 1.000) oft niedrig, was bedeute, dass ein positives Testergebnis nicht zwangsläufig eine Erkrankung zur Folge habe. Positive Bluttestergebnisse für Trisomie 18 und 13 seien daher „fehleranfälliger“ als für Trisomie 21.
Immer mehr Schwangere nehmen pränatale Bluttests auf eigene Kosten in Anspruch, auch ohne erhöhtes Risiko. Dr. Weichert warnt, dass Schwangere einen NIPT ohne humangenetische Beratung und differenzierten vorherigen Ultraschall durchführen lassen. Viele sähen den Bluttest als Alternative zu Ultraschalluntersuchungen, obwohl letztere weit mehr als nur das Trisomierisiko untersuchten.
Weichert ist der Ansicht, dass nur Experten die komplexen Ergebnisse von NIPT vermitteln sollten. Eine gute Aufklärung über das tatsächliche Risiko und die Aussagekraft statistischer Risikowerte sei essenziell, um Kurzschlussreaktionen wie einen Schwangerschaftsabbruch zu vermeiden.
Erste Zahlen und Erfahrungen mit NIPT
Laut Eurofins LifeCodexx GmbH stammen etwa 15 Prozent der Blutproben für NIPT von Schwangeren unter 30 Jahren. Die amedes Gruppe hat bei über 25.000 NIPTs die Zahl der Schwangerschaftsabbrüche erfasst. Bei jüngeren Schwangeren (unter 30) seien etwa zehn Prozent der Eltern mit invasiv bestätigtem Trisomie-21-Befund dennoch für das Kind entschieden worden, was die Bedeutung der genetischen Beratung unterstreiche.
In einer persönlichen Erzählung berichtet eine Schwangere von ihrer Situation: Nach einer Nackenfaltenmessung von 5,8 mm und einem unauffälligen Harmony Test empfahl ihr die Gynäkologin eine Fruchtwasseruntersuchung. Sie äußerte große Angst vor einem möglichen Verlust des Kindes, besonders nach langer Kinderwunschbehandlung. Die Entscheidung für oder gegen eine Fruchtwasseruntersuchung wurde als sehr persönlich und schwierig beschrieben, wobei der Harmony Test als zuverlässiger als die Nackenfaltenmessung eingeschätzt wurde.
Eine andere Schwangere teilte ihre Erfahrung mit einem auffälligen Harmony Test auf Trisomie 13. Trotz unauffälliger Ultraschalluntersuchungen und einer anschließenden Fruchtwasserpunktion stellte sich das Ergebnis als falsch-positiv heraus. Dies unterstreicht die Notwendigkeit weiterer diagnostischer Verfahren nach einem positiven NIPT-Befund.
Die Diskussionen in Foren zeigen die emotionale Belastung, die mit diesen Tests verbunden sein kann. Viele Frauen suchen nach Beruhigung und Bestätigung, insbesondere wenn sie bereits eine schwierige Vorgeschichte haben oder zu Ängsten neigen. Es wird hervorgehoben, dass der NIPT ein Screening-Test ist und kein diagnostisches Verfahren. Ein positives Ergebnis muss immer durch invasive Methoden wie eine Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese bestätigt werden.
Der Harmony Test im Detail
Der Harmony Test gehört zu den NIPT-Verfahren, die numerische chromosomale Störungen wie Trisomie 21, 18, 13 und X/Y-Chromosomen-Aneuploidien nachweisen können. Das Besondere ist die nicht-invasive Durchführung mittels einer Blutuntersuchung der Mutter.
Ein NIPT kann eine Ultraschalluntersuchung im ersten Trimenon nicht ersetzen. Für eine sichere Identifizierung einer Chromosomenstörung muss der Anteil an zellfreier fetaler DNA (cffDNA), auch "Fetal Fraction" genannt, im mütterlichen Blut mindestens 4 % betragen. Dieser Anteil steigt mit zunehmender Schwangerschaftswoche an, weshalb der Harmony Test erst ab der 10. Schwangerschaftswoche (SSW 10+0) durchgeführt werden kann.
Ein weiterer Faktor, der die Fetal Fraction beeinflusst, ist das mütterliche Gewicht: Je höher das Gewicht, desto niedriger ist im Durchschnitt der Anteil an fetaler DNA. Dies kann zu einem niedrigen Anteil an cffDNA (<4%) führen.
Die Fetal Fraction wird routinemäßig gemessen. Liegt sie unter 4 %, ist der Test nicht auswertbar, und eine erneute Blutentnahme wird empfohlen. Eine verschwiegene Eizellspende oder ein Vanishing Twin können ebenfalls die Auswertbarkeit beeinflussen. Bei einem Vanishing Twin wird empfohlen, den Harmony Test frühestens ab der 15. SSW oder mindestens acht Wochen nach dem Absterben des zweiten Fetus durchzuführen.
Der Harmony Test ist nicht für den Einsatz bei Transplantationen, Krebserkrankungen oder mütterlichen Aneuploidien validiert. Er ist jedoch bei Zwillingsschwangerschaften anwendbar. Studien zeigen, dass die Erkennungs- und Falsch-Positiv-Raten für Trisomie 21 bei Zwillingsschwangerschaften mit denen von Einlingsschwangerschaften vergleichbar sind.
Leistungsfähigkeit und Grenzen des Harmony Tests
Die Erkennungsrate des Harmony Tests für Trisomie 21 liegt bei 99,3 %, für Trisomie 18 bei 97,4 % und für Trisomie 13 bei 93,8 %. Die Spezifität für Trisomie 21 beträgt 99,96 % und für Trisomie 13 und 18 99,98 %. Dies kann dazu beitragen, unnötige invasive Eingriffe zu verhindern.
Mögliche Ursachen für falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse können ein Vanishing Twin oder ein mütterliches Mosaik sein. Auch ein zu geringer Gehalt an fetaler DNA kann zu einem nicht auswertbaren Testergebnis führen. In solchen Fällen wird eine erneute Blutentnahme empfohlen.
Obwohl der Harmony Test eine hohe Genauigkeit aufweist, ist er kein diagnostischer Test und schließt nicht zu 100 % alle Chromosomenstörungen aus. Insbesondere Trisomie 13 wird mit 93,8 % erkannt. Seltene autosomalen Trisomien, strukturelle Chromosomenveränderungen, Mosaike oder Polyploidien können nicht erfasst werden. Ebenso wenig können organische Störungen beim Kind nachgewiesen werden, die oft mittels Ultraschall erkannt werden können.
Ein positives Ergebnis des Harmony Tests muss immer durch eine diagnostische, invasive Methode (Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese) mit anschließender Chromosomenanalyse bestätigt werden, wenn aus dem Ergebnis eine Konsequenz gezogen werden soll.
Häufig gestellte Fragen zum Harmony® Test
- Welche Informationen liefert der Harmony® Test?
Der Harmony Test ermittelt das Risiko für Trisomie 21 (Down-Syndrom), 18 (Edwards-Syndrom) und 13 (Pätau-Syndrom) im ungeborenen Kind. Auf Wunsch kann auch das Risiko für numerische Veränderungen der Geschlechtschromosomen (X/Y) bewertet werden. - Wie funktioniert der Harmony® Test?
Der Test analysiert DNA-Bruchstücke des Fötus, die sich im Blut der werdenden Mutter befinden. - Wann ist es sinnvoll, den Harmony® Test durchzuführen?
Der Test kann bei allen Schwangeren durchgeführt werden, insbesondere wenn ein erhöhtes Risiko für eine Chromosomenstörung vorliegt oder zur Überprüfung eines auffälligen Ersttrimester-Screenings. - In welchem Zeitraum der Schwangerschaft kann der Harmony® Test durchgeführt werden?
Ab der 11. Schwangerschaftswoche (SSW 10+0). - Wo kann ich den Harmony® Test durchführen lassen?
Die meisten Gynäkologinnen und Gynäkologen bieten den Test an. - Wie viel kostet der Harmony® Test?
Seit dem 1.7.22 wird der Test unter bestimmten Bedingungen von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet. - Besteht durch den Harmony® Test eine Gefahr für mein ungeborenes Kind?
Nein, der Test ist nicht-invasiv und birgt keine Gefahr. - Kann der Harmony® Test auch bei Zwillingsschwangerschaften durchgeführt werden?
Ja, der Test kann auch bei Zwillingsschwangerschaften durchgeführt werden und das Geschlecht der Kinder bestimmen. Die Kosten ändern sich dadurch nicht. - Wodurch kann es passieren, dass der Harmony® Test nicht auswertbar ist?
Ein zu geringer Anteil an fetaler DNA (weniger als 4 %), eine verschwiegene Eizellspende oder ein Vanishing Twin können Gründe sein. - Muss ich den Harmony® Test bezahlen, wenn dieser nicht ausgewertet werden kann?
Nein, in der Regel nicht. - Was muss ich tun, wenn ich das Ergebnis des Harmony® Tests nicht wissen möchte?
Teilen Sie dies Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt umgehend mit. Gemäß dem Gendiagnostik-Gesetz haben Sie ein Recht auf Nichtwissen. - Mein Harmony® Test war positiv, was bedeutet das?
Ein positives Ergebnis wird mit Ihrer Ärztin/Ihrem Arzt besprochen. Anschließend sollte ein zusätzliches Diagnoseverfahren (z.B. Fruchtwasseruntersuchung) zur Bestätigung durchgeführt werden.
NIPT verstehen – Ihr Leitfaden für sicherere Schwangerschaftsvorsorge
Ausblick und Empfehlungen
Die Diskussion um Trisomie trotz Harmony Test verdeutlicht die Komplexität pränataler Diagnostik. Während NIPT-Verfahren wie der Harmony Test eine wertvolle Ergänzung zu traditionellen Screening-Methoden darstellen, ist ein tiefes Verständnis ihrer Aussagekraft, Grenzen und der Bedeutung von prädiktiven Werten unerlässlich. Eine umfassende Aufklärung und Beratung durch medizinisches Fachpersonal sind entscheidend, damit werdende Eltern informierte Entscheidungen treffen können.
Es ist wichtig zu betonen, dass kein Test eine 100%ige Sicherheit bieten kann. Die Interpretation der Ergebnisse sollte stets im Kontext des individuellen Risikos und möglicher weiterer diagnostischer Schritte erfolgen. Eine offene Kommunikation über Ängste und Unsicherheiten mit dem betreuenden Arzt ist dabei von großer Bedeutung.