Embryonale Zellteilung und Diapause bei Säugetieren

Einleitung: Das Reh als Modell für ungewöhnliche Embryonalentwicklung

Das heimische Reh (Capreolus capreolus) ist ein Säugetier, das eine Besonderheit in seiner Embryonalentwicklung aufweist, die unter Geweihträgern einzigartig ist. Nach der Paarung und Befruchtung des Eis im Hochsommer legt der nur stecknadelkopfgrosse Embryo eine Keimruhe, die als embryonale Diapause bezeichnet wird, ein. Diese Phase hält über vier Monate bis in den Dezember an. Erst danach setzt der Embryo seine Entwicklung mit normaler Geschwindigkeit fort und nistet sich in der Gebärmutter (Uterus) ein. Die Ricke bringt schliesslich nach viereinhalb Monaten „echter" Tragzeit ein bis drei Kitze zur Welt. Dieses Phänomen ist seit über 150 Jahren bekannt, gibt der Forschung jedoch weiterhin Rätsel auf.

Die embryonale Diapause: Ein seltener Mechanismus

Weltweit sind über 130 Säugetierarten mit unterschiedlich ausgeprägter Diapause bekannt. Beim Reh ist diese jedoch aussergewöhnlich lang und zeichnet sich durch eine ausgeprägte, anhaltende Verlangsamung der Entwicklung aus, anstatt eines vollständigen Anhaltens. Im Gegensatz zu Mäusen, bei denen die Diapause künstlich ausgelöst werden kann, sind die natürlichen Faktoren, die beim Reh die Keimruhe steuern und den Embryo am Leben erhalten, noch unklar. Die Forschungsgruppe von Professorin Susanne Ulbrich von der ETH Zürich widmet sich diesem Rätsel.

Molekulare Einblicke in die Keimruhe des Reh-Embryos

Eine aktuelle Studie der ETH Zürich, an der auch Forschende der Universitäten Zürich und Bern sowie deutscher und französischer Forschungseinrichtungen beteiligt waren, beleuchtet erstmals die molekularen Vorgänge im Reh-Embryo während der Diapause. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Fachzeitschrift PNAS, zeigen, dass sich die embryonalen Zellen während dieser Phase weiterhin teilen, wenn auch sehr langsam. Die Zellzahl, einschliesslich der embryonalen Stammzellen, verdoppelt sich dabei nur alle zwei bis drei Wochen.

Um die Ursachen für diese Verlangsamung zu verstehen, untersuchten die Forschenden die molekulare Zusammensetzung der Uterusflüssigkeit. Sie identifizierten Signalstoffe, die potenziell die Teilungsgeschwindigkeit regulieren könnten. Eine besonders auffällige Substanz war die Aminosäure Serin.

Der Einfluss von Aminosäuren und dem mTOR-Komplex

Die ETH-Forschenden stellten fest, dass sich gegen Ende der Diapause die Konzentration bestimmter Aminosäuren in der Uterusflüssigkeit verändert, was den Beginn der Zellteilung mit normaler Geschwindigkeit einleitet. Entscheidend ist hierbei der Molekülkomplex mTOR, der auf Aminosäuren reagiert und eine zentrale Rolle bei der Regulation des zellulären Stoffwechsels in Säugetierzellen spielt. Insbesondere der Komplex mTORC1 reguliert die Proteinsynthese und damit Zellwachstum und -teilung.

Im Gegensatz zur Diapause der Maus, bei der die Zellteilung durch die Hemmung beider mTORC-Komplexe vollständig angehalten wird, ist beim Reh-Embryo während der Diapause nur die Aktivität von mTORC1 unterdrückt. Wenn gegen Ende der Diapause der Aminosäurenspiegel in der Uterusflüssigkeit ansteigt, wird mTORC1 aktiviert, was wiederum Stoffwechsel- und Zellzyklus-Gene in Gang setzt und die Embryonalentwicklung vorantreibt.

Die Forschenden vermuten, dass mTORC2 während der Diapause von Reh-Embryonen nicht gehemmt wird, was die langsame, kontinuierliche Zellteilung aufrechterhalten könnte. Es ist jedoch noch unklar, ob weitere Signalmoleküle beteiligt sind oder ob der Embryo selbst Moleküle absondert, die auf mütterliche Zellen und Signalwege einwirken.

Bedeutung der Erkenntnisse für die Reproduktionsbiologie und IVF

Die neuen Erkenntnisse werfen ein Licht auf die allgemeine Reproduktions- und Entwicklungsbiologie und beantworten grundlegende Fragen zur Entstehung von Schwangerschaften bei Säugetieren. Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Embryo und Mutter sind entscheidend für eine erfolgreiche Schwangerschaft, wobei eine enge zeitliche Abstimmung und die richtigen molekularen Signale unerlässlich sind.

Das Reh dient hierbei als ideales Modell, da seine Embryonalentwicklung derjenigen des Rindes sehr ähnlich ist, aber in Zeitlupe abläuft. Dies ermöglicht eine detailliertere Analyse der einzelnen Entwicklungsschritte und ursächlicher Zusammenhänge.

Die gewonnenen Erkenntnisse könnten auch zur Verbesserung der In-vitro-Fertilisation (IVF) beim Menschen beitragen, indem sie potenziell die Notwendigkeit des Einfrierens von Embryonen verringern und die Steuerung der Zellteilungsgeschwindigkeit, einschliesslich der embryonalen Stammzellen, durch natürliche Faktoren ermöglichen.

Furchungsteilungen: Ein früher Mechanismus der Embryogenese

Die Furchung, auch Furchungsteilung genannt, bezeichnet die schnellen Zellteilungen von Zygoten (befruchteten Eizellen) zu Beginn der Embryogenese bei vielzelligen Tieren. Während dieser Teilungen vergrössert sich der Embryo nicht. Da keine Neubildung von Material stattfindet, sind dies die schnellsten Zellteilungen überhaupt, bei denen eine Kernteilung alle acht Minuten erfolgen kann. Nach einer grossen Anzahl von Furchungen bildet sich eine dicht mit Zellen gefüllte Kugel, die sogenannte Morula.

Im Gegensatz zu normalen Zellteilungen verlaufen die Furchungsteilungen synchron, und die Kern-Plasma-Relation ändert sich ständig. Die Zellen der Morula dienen als Ursprung für den Embryo sowie für die Plazenta und ihre Anhangsstrukturen. Ab dem Achtzellerstadium beginnen die äusseren Blastomeren, sich abzuflachen und eine Polarität zu entwickeln, während die inneren Zellen die Embryoblasten bilden und die äusseren den Trophoblasten, der die erste Quelle für die Plazentamembranen darstellt.

Embryonenqualität bei der In-vitro-Fertilisation (IVF)

Bei der IVF ist die Beurteilung der Embryonenqualität ein entscheidender Schritt zur Vorhersage der Einnistungsrate. Die morphologische Beurteilung, die das Erscheinungsbild der Embryonen unter dem Mikroskop einschliesst, ist hierbei von zentraler Bedeutung. Verschiedene Kriterien werden angewendet, darunter die Zellzahl, die Zellensymmetrie und der Fragmentierungsgrad.

Beurteilung im Furchungsstadium (Tag 2-3)

• Zellzahl (Blastomere): Am zweiten Tag werden 4 Zellen erwartet, am dritten Tag 6 bis 8 Zellen.
• Blastomerensymmetrie: Idealerweise sollten die Zellen annähernd gleich gross sein.
• Fragmentierung: Das Auftreten kleiner, kernloser Zellfragmente.

Beurteilung im Blastozystenstadium (Tage 5-7)

Das Blastozystenstadium wird für den Transfer und die Biopsie (bei PGT-A) bevorzugt, da der Embryo hier sein Entwicklungspotenzial am besten zeigt. Die Beurteilung erfolgt nach dem Gardner-System, das drei Elemente umfasst: eine Zahl und zwei Buchstaben.

• Erste Zahl: Beschreibt den Expansionsgrad der Blastozyste und die Schlüpfreife.
• Erster Buchstabe: Bewertet die Qualität der inneren Zellmasse (ICM), aus der sich der Fötus entwickelt.
• Zweiter Buchstabe: Bewertet die Trophoblastqualität (TE), die äussere Zellschicht, aus der die Plazenta besteht.

Genetik und Embryonenqualität

Obwohl die morphologische Beurteilung wichtig ist, kann sie eine normale Chromosomenzusammensetzung nicht garantieren. Daher wird sie durch genetische Analysen ergänzt, wie den Präimplantationsdiagnostik für Aneuploidie (PGT-A). Dieser Test stellt fest, ob ein Embryo euploid (normale Chromosomenanzahl) oder aneuploid (abnormale Chromosomenanzahl) ist. Chromosomenanomalien können die Einnistung verhindern, zu einem frühen Schwangerschaftsverlust führen oder die Geburt eines Kindes mit einer genetischen Störung zur Folge haben. Die Prävalenz von Chromosomenanomalien steigt mit dem Alter der Mutter.

Die Qualität der Embryonen wird auch durch Faktoren wie den Gehalt an mitochondrialer DNA (mtDNA) und die Kulturbedingungen (Nährmedium, Sauerstoffkonzentration, Temperatur) beeinflusst. Lebensstiländerungen, wie eine gesunde Ernährung und der Verzicht auf Rauchen und übermässigen Alkoholkonsum, können ebenfalls zur Verbesserung der Embryonenqualität beitragen.

Herausforderungen und Fortschritte in der IVF

Trotz Fortschritten in der medizinischen Wissenschaft bleibt die menschliche Fruchtbarkeit eine Herausforderung. Faktoren wie die ovarielle Reserve, das Alter der Frau, Erkrankungen wie das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) und Probleme bei der Einnistung können den Erfolg von IVF-Behandlungen beeinträchtigen. Auch das „Syndrom der leeren Follikel", bei dem trotz Follikelentwicklung keine Eizellen entnommen werden können, oder Probleme bei der Befruchtung können auftreten.

Komplikationen wie das Ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS) können ebenfalls auftreten. Innovationen bei Behandlungsprotokollen und die kontinuierliche Überwachung der Embryonenentwicklung mittels Time-Lapse-Inkubatoren verbessern jedoch die Erfolgsraten. Die gründliche Qualitätsprüfung von Embryonen, wie sie von der Feskov Human Reproduction Group praktiziert wird, zielt darauf ab, eine hohe Einnistungsrate zu gewährleisten und die Geburt eines gesunden Kindes zu ermöglichen.

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